Entscheidungsstichwort (Thema)
Homöopathisches Arzneimittel. Zulassung. Nachzulassung. fiktive Zulassung. Verlängerung. Auflage. Anfechtung einer Nebenbestimmung. Dosierung. Packungsbeilage. Gebrauchsinformation. Fachinformation. Dosierungsempfehlung der Kommission D. präparatespezifisches Erkenntnismaterial. Anwendungsbeobachtungen
Leitsatz (amtlich)
Wird die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines homöopathischen Arzneimittels, das seit langem beanstandungsfrei eingesetzt wird, zusätzlich durch Anwendungsbeobachtungen belegt, kann die Behörde im Nachzulassungsverfahren die Vorgabe einer niedrigeren Dosierung nicht mit allgemeinen Empfehlungen der Kommission D… zur Dosierung homöopathischer Arzneimittel begründen.
Normenkette
AMG § 22 Abs. 3, § 25 Abs. 2 S. 1 Nrn. 2, 4-5, § 28 Abs. 2, § 105 Abs. 5a
Verfahrensgang
OVG für das Land NRW (Beschluss vom 17.06.2009; Aktenzeichen 13 A 2710/08) |
VG Köln (Entscheidung vom 26.08.2008; Aktenzeichen 7 K 238/06) |
Tenor
Der Beschluss des Oberverwaltungsgerichts für das Land Nordrhein-Westfalen vom 17. Juni 2009 wird aufgehoben.
Die Sache wird zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an das Oberverwaltungsgericht zurückverwiesen.
Die Kostenentscheidung bleibt der Schlussentscheidung vorbehalten.
Tatbestand
I
Rz. 1
Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothekenpflichtige Kombinationspräparat Monapax, ein homöopathisches Hustenmittel. Im Nachzulassungsverfahren bat die Beklagte mit Mängelschreiben vom 12. Februar 2003 unter anderem darum, Erfahrungsmaterial zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats bei Kindern vorzulegen oder in die Informationstexte einen Hinweis aufzunehmen, dass das Arzneimittel bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden solle. Ferner bat sie um Übernahme der Dosierungsempfehlung der Kommission D… aus dem Jahr 2002. Bei einer abweichenden Dosierung sei deren Überlegenheit durch präparatespezifisches Erkenntnismaterial zu belegen. Die Klägerin legte zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern unter 12 Jahren zwei Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 vor, mit denen – so die Klägerin – auch das beantragte Dosierungsschema belegt werde.
Rz. 2
Die Beklagte verlängerte mit Bescheid vom 8. Dezember 2005 die Zulassung des Arzneimittels unter anderem mit zwei auf § 28 Abs. 2 AMG gestützten Auflagen zum Inhalt der Informationstexte, die einen Warnhinweis für die Anwendung bei Kindern unter einem Jahr (Auflage M.3) und eine vom Antrag abweichende Dosierung (Auflage M.4) betreffen. Letztere lautet:
M.4: Dosierungsanleitung
Hier ist in der Gebrauchs- und Fachinformation wie folgt zu formulieren: “Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1-3 mal täglich je 5 Tropfen ein. Kleinkinder vom 1. bis 6. Lebensjahr nehmen 1-3 mal täglich 2-3 Tropfen ein. Kinder zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr nehmen 3-4 Tropfen ein. Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Anwendung zu reduzieren.”
Rz. 3
Zur Begründung führte die Beklagte an, dass die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen eine Unbedenklichkeit für Kinder unter einem Jahr nicht belegten. Die Auflage zur Dosierung sei erforderlich, weil die Überlegenheit der beantragten höheren Dosierung gegenüber der neuen Dosierungsempfehlung der Kommission D… nicht nachgewiesen sei. Eine Dosierung für Kinder unter einem Jahr könne nicht beansprucht werden, da hierfür kein ausreichendes Erkenntnismaterial vorgelegt worden sei.
Rz. 4
Mit der gegen diese Auflagen geführten Klage hat die Klägerin vorgetragen, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Medikaments bei Säuglingen durch die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen und die langjährige Erfahrung hinreichend belegt sei. Das Arzneimittel habe bei der beantragten Dosierung auch für Säuglinge keine schädlichen Nebenwirkungen. Eine Einschränkung der Dosierung aufgrund der Neufassung der Dosierungsempfehlung der Kommission D… sei nicht gerechtfertigt. Diese Empfehlung gelte ausdrücklich nur für Erwachsene und nur für den Fall, dass keine präparatespezifischen Erkenntnisse beigebracht würden. Die für die neue Dosierungsrichtlinie angeführten Risiken wie das Auftreten einer Erstverschlimmerung oder einer Prüfsymptomatik seien bei allen homöopathischen Medikamenten unabhängig von der Dosierung möglich.
Rz. 5
Die Beklagte ist der Klage entgegengetreten. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien aus methodischen und inhaltlichen Gründen nicht ausreichend. Die Klägerin habe kein Erkenntnismaterial vorgelegt, aus dem sich ergebe, dass die von ihr vorgeschlagene Dosierung zur Erreichung des Therapieziels geeigneter und wirksamer sei als die Empfehlung der Dosierungsrichtlinie. Die neue Dosierungsrichtlinie berücksichtige die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel durch Erstverschlimmerungen und das Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik und sei aus Gründen der Arzneimittelsicherheit erforderlich. Der Anwendung bei Säuglingen könne auch aus toxikologischer Sicht nicht zugestimmt werden; der Bestandteil Drosera enthalte Stoffe, die mutagene Wirkung hätten.
Rz. 6
Das Verwaltungsgericht hat die Auflagen mit Urteil vom 26. August 2008 aufgehoben und die Beklagte verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel hinsichtlich der beantragten Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten und der Dosierung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Änderung der beantragten Dosierung und die Gegenanzeige für Kinder unter einem Jahr enthielten konkludente Teilversagungen, die mit der Verpflichtungsklage anzugreifen seien. Die Teilversagungen seien rechtswidrig, weil kein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren durchgeführt worden sei. Die Beklagte habe sich auf die neue Dosierungsrichtlinie der Kommission D… aus dem Jahr 2002 gestützt, die fachlich nicht begründet sei. Soweit eine neue Bewertung toxikologischer Risiken bei Kindern unter einem Jahr erfolgen müsse, handele es sich um neue Einwände, die nicht Gegenstand des Mängelverfahrens gewesen seien und deshalb nicht als Grundlage einer Versagung dienen könnten.
Rz. 7
Mit ihrer Berufung gegen dieses Urteil hat die Beklagte nur die Aufhebung der Auflage M.4 und die diesbezügliche Verpflichtung zur Neubescheidung angegriffen. Bei den Angaben zur Dosierung handele es sich lediglich um eine Auflage, nicht um eine Teilversagung. Das Mängelverfahren sei ordnungsgemäß durchgeführt worden; die Klägerin sei aufgefordert worden, die beantragte Dosierung mittels präparatespezifischer Unterlagen zu begründen oder die Dosierungsangaben an die Empfehlungen der Kommission D… anzupassen. Den Kriterien der Kommission D… komme die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens zu. Die aktuelle Dosierungsempfehlung sei nachvollziehbar begründet und durch – von der Beklagten dem Gericht vorgelegte – Fachliteratur und Erfahrungen der Homöopathie abgesichert. Selbst wenn die aktuelle Dosierungsempfehlung ungenügend sei, trete nicht die Dosierempfehlung aus dem Jahr 1993 an ihre Stelle, zumal die von der Klägerin beantragte Dosierung auch jener Empfehlung nicht entspreche, sondern hinsichtlich Gabengröße und -wiederholung davon abweiche. Die Beweislast für die Notwendigkeit und Unbedenklichkeit der von ihr beantragten Dosierung trage die Klägerin. Einem Anspruch auf Verlängerung der Zulassung mit der beantragten Dosierung stünden die Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4 und 5 AMG entgegen.
Rz. 8
Das Oberverwaltungsgericht hat die Berufung der Beklagten mit Beschluss vom 17. Juni 2009 zurückgewiesen. Die Klage sei nur als Verpflichtungsklage auf Zulassung des Arzneimittels mit der beantragten Dosierung statthaft. Als wesentliches Element der Zulassung dürfe eine Dosierung für die Informationstexte nur vorgeschrieben werden, wenn sie in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten sei. Die Auflage bedeute deshalb zugleich die konkludente Versagung der beantragten Dosierung. Die Klägerin habe einen Anspruch auf erneute Entscheidung über die beantragte Dosierung. Auch eine Teilversagung sei ohne vorheriges Mängelverfahren rechtswidrig. Die Beklagte habe die beantragte Dosierung nicht ordnungsgemäß gerügt, weil sich das Mängelschreiben auf die neue Dosierungsempfehlung der Kommission D… stütze, die rechtsfehlerhaft sei. Sie genüge schon nicht den Anforderungen an eine sachverständige Feststellung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes. Um die Standarddosierung für eine ganze Therapierichtung zu ändern, müsse nachvollziehbar und begründet dargelegt werden, warum die wissenschaftlichen Erkenntnisse eine Abkehr von früheren Erfahrungen erforderten. Daran fehle es, da der Kommissionsbeschluss nicht begründet sei. Zudem sei nicht erkennbar, dass die Empfehlung auf die Komplexmittelhomöopathie übertragbar sei. Außerdem verkenne die Kommission D… wie die Beklagte, dass das angenommene Gefährdungspotential durch Erstverschlimmerungen und das Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik im Zulassungsverfahren nicht relevant sei. Schließlich sei ein Zusammenhang zwischen Dosis und etwaigen Risiken nicht plausibel. Die allgemeine Möglichkeit einer Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Prüfsymptomatik bei höheren Dosen reiche nicht aus. Die neue Dosierungsempfehlung der Kommission D… sei deshalb nicht zu berücksichtigen. Andere Mängel habe die Beklagte im Mängelbeseitigungsverfahren nicht benannt.
Rz. 9
Mit der Revision rügt die Beklagte eine Verletzung des Arzneimittelgesetzes. Das Berufungsgericht habe zu Unrecht angenommen, das Mängelverfahren sei schon wegen der Bezugnahme auf die neue Dosierungsrichtlinie fehlerhaft durchgeführt worden. Der beantragten Dosierung stünden Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG entgegen, weil sie nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht ausreichend geprüft und die Wirksamkeit nicht ausreichend begründet worden sei. Anstelle von Studien könne für Altarzneimittel anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG, insbesondere Aufbereitungsmonographien und Empfehlungen der Kommission D…, vorgelegt werden. Hier habe die Kommission D… aber in der neuen Empfehlung eine deutlich niedrigere Dosierung angeraten als die frühere Aufbereitungskommission. Um die neue Empfehlung transparent zu machen, habe sie – die Beklagte – anhand von wissenschaftlichen Stellungnahmen aus der Fachliteratur die in der Homöopathie geltenden Prinzipien der Dosierung dargestellt. Damit habe sich das Berufungsgericht nicht näher befasst. Hinzu komme, dass die von der Klägerin beantragte Dosierung auch von der Empfehlung aus dem Jahr 1993 abweiche. Die Klägerin müsse deshalb Dosisfindungsstudien vorlegen, ansonsten sei die Zulassung insgesamt zu versagen. Die beigebrachten Anwendungsbeobachtungen seien nicht aussagekräftig. Das Berufungsgericht habe auch den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG und den Begriff der schädlichen Wirkungen unrichtig ausgelegt. Es genüge der begründete Verdacht, dass mit höheren Dosen die Gefahr einer Erstverschlimmerung und einer Arzneimittelprüfsymptomatik steige. Zwar lägen dazu keine präparatespezifischen Erkenntnisse vor. Aus den Erfahrungen in der Homöopathie ergebe sich jedoch, dass zu hohe und zu häufige Gaben allgemein zu solchen unerwünschten Wirkungen führen könnten. Außerdem enthalte der Wirkstoff Drosera erbgutschädigende und krebserregende Substanzen in einer Höhe, die jedenfalls für Kinder unter einem Jahr bedenklich sei.
Rz. 10
Die Klägerin verteidigt das Berufungsurteil. Ein ordnungsgemäßes Mängelverfahren habe nicht stattgefunden. Hinzu komme, dass die beauflagte Dosierung mit einer 3maligen Tagesgabe sogar noch niedriger sei als die neue Empfehlung der Kommission D…, die bis zu 6 Gaben täglich vorsehe. Außerdem habe die Beklagte außer Acht gelassen, dass die neue Empfehlung anders als die Empfehlung aus dem Jahr 1993 nur für Erwachsene gelte. Die beauflagte Dosierung für Kinder beruhe auf einer freihändigen Übertragung des Dosierungsschemas für Kinder aus der alten Empfehlung, die die Beklagte selbst für obsolet halte. Die angeführten Versagungsgründe lägen nicht vor. Die Beklagte könne keine klinischen Studien oder Dosisfindungsstudien verlangen. Vielmehr reiche es aus, anderes wissenschaftliches Material im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG vorzulegen. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG liege ebenfalls nicht vor. In der Homöopathie bestehe bekanntlich keine Dosis-Wirkung-Beziehung. Deshalb könnten auch vermeintliche Nebenwirkungen, hier Erstverschlimmerungen und eine Prüfsymptomatik, nicht durch eine Dosisreduzierung eingedämmt werden.
Entscheidungsgründe
II
Rz. 11
Die Revision ist begründet. Das Berufungsurteil verletzt Bundesrecht, weil es auf einem unzutreffenden Verständnis der arzneimittelrechtlichen Auflagenbefugnis nach § 28 Abs. 2, des Mängelbeseitigungsverfahrens nach § 105 Abs. 5 sowie der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG beruht. Ob die Klage Erfolg hat, kann ohne Tatsachenfeststellungen zu den von der Beklagten geltend gemachten Versagungsgründen nicht entschieden werden. Die Sache ist deshalb zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an das Berufungsgericht zurückzuverweisen (§ 144 Abs. 3 Nr. 2 VwGO).
Rz. 12
1. Die Klage ist als Anfechtungsklage statthaft. Nach der Rechtsprechung des Senats können Auflagen nach § 28 Abs. 2 AMG mit der Anfechtungsklage angegriffen werden (Urteile vom 21. Juni 2007 – BVerwG 3 C 39.06 – Buchholz 418.32 AMG Nr. 48, vom 19. November 2009 – BVerwG 3 C 10.09 – NVwZ-RR 2010, 320 und vom 18. März 2010 – BVerwG 3 C 19.09 – juris).
Rz. 13
Die Klägerin wendet sich gegen eine Auflage nach § 28 Abs. 2 AMG (i.V.m. § 105 Abs. 5a Satz 2 1. Alt. AMG). Das ergibt sich aus der von der Behörde gewählten Bezeichnung der Auflage, ferner aus ihrem Inhalt, der einen bestimmten Text der Packungsbeilage und der Fachinformation vorgibt, sowie aus der gesamten Gestaltung des Bescheids, der einerseits die Hauptentscheidung auf der Zulassungsebene enthält und andererseits Nebenentscheidungen in Form von Auflagen.
Rz. 14
Entgegen der Ansicht des Berufungsgerichts ist mit der Auflage keine konkludente Beschränkung der Zulassung des Arzneimittels verbunden, die nur mit einer Verpflichtungsklage angegriffen werden könnte. Die wesentlichen Merkmale eines Arzneimittels, zu denen die hier in Rede stehende Dosierung gehört, können nicht allein dadurch verbindlich gemacht werden, dass die Zulassungsbehörde durch Auflagen einen entsprechenden Text für die Packungsbeilage und die Fachinformation vorschreibt. Vielmehr muss die Zulassungsentscheidung selbst regeln, unter welchen materiellen Voraussetzungen das Arzneimittel zugelassen ist (Urteile vom 21. Juni 2007, vom 19. November 2009 und vom 18. März 2010 a.a.O.).
Rz. 15
2. Die angefochtene Auflage ist rechtswidrig. § 28 Abs. 2 AMG ermächtigt nicht zu Zulassungsbeschränkungen, sondern nur zu Anpassungen der Informationstexte an das zugelassene Arzneimittel (Urteile vom 21. Juni 2007, vom 19. November 2009 und vom 18. März 2010 a.a.O.). Da das Arzneimittel durch den Bescheid ohne die in Streit stehende Beschränkung zugelassen ist, nämlich auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und der Angaben des Antragstellers, also mit der beantragten Dosierung, kann eine andere Dosierung nicht über § 28 Abs. 2 AMG oder sonstige Auflagenbefugnisse für die Informationstexte vorgegeben werden.
Rz. 16
3. Die Aufhebung der Auflagen setzt neben ihrer Rechtswidrigkeit und ihrer Abtrennbarkeit voraus, dass die Nachzulassung des Arzneimittels ohne die Auflage rechtmäßig bestehen kann. Die Prüfung ist thematisch beschränkt auf den Gegenstand der Auflage, hier also auf die Frage, ob der beantragten Dosierung die angeführten Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG entgegenstehen (vgl. Urteile vom 19. November 2009 a.a.O. Rn. 23 und vom 18. März 2010 a.a.O. Rn. 16).
Rz. 17
Diese Prüfung hat das Berufungsgericht bislang nicht geleistet. Es ist davon ausgegangen, dass der Klägerin schon deshalb keine Versagungsgründe entgegengehalten werden können, weil es an einem ordnungsgemäßen Mängelbeseitigungsverfahren fehle; denn die Beklagte habe im Mängelschreiben auf die Dosierungsempfehlung der Kommission D… aus dem Jahr 2002 abgestellt, die ihrerseits rechtsfehlerhaft sei. Diese Argumentation überspannt die Anforderungen an eine ordnungsgemäße Mitteilung der Beanstandungen im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG. Richtig ist zwar, dass nach der gesetzlichen Systematik nur solche Mängel zu einer Versagung oder Teilversagung führen können, die zuvor beanstandet wurden und denen nicht fristgemäß abgeholfen worden ist. Dafür reicht es aber aus, dass die Behörde den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und – soweit Abhilfe möglich ist – einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann. Ob die von der Behörde angeführten Gründe in der Sache zutreffen, ist hingegen keine Frage einer ordnungsgemäßen, die Mängelbeseitigungspflicht auslösenden Beanstandung, sondern betrifft die Versagungsgründe selbst. Das Schreiben vom 12. Februar 2003 genügt den Anforderungen an eine ordnungsgemäße Beanstandung: Es bemängelt die beantragte Dosierung und fordert die Klägerin auf, die Dosierung entweder der neuen Empfehlung der Kommission D… anzupassen oder präparatespezifisches Erkenntnismaterial für die Überlegenheit einer abweichenden Dosierung vorzulegen. Daraus konnte die Klägerin ohne Weiteres erkennen, dass die Beklagte die beantragte Dosierung angesichts der neueren Erkenntnisse der Kommission D… als nicht hinreichend belegt ansieht. Demgemäß hat sie als Reaktion auf das Mängelschreiben präparatespezifisches Erkenntnismaterial in Form von Anwendungsbeobachtungen vorgelegt.
Rz. 18
4. Zu klären bleibt somit für das Berufungsgericht, ob hinsichtlich der beantragten Dosierung Versagungsgründe bestehen. Der maßgebliche Zeitpunkt für diese Prüfung, namentlich soweit es den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis betrifft, ist der des Erlasses der Zulassungsentscheidung, die als solche nicht Gegenstand der Klage ist, sondern im Rahmen der Anfechtung der Auflage daraufhin überprüft wird, ob sie mit der beantragten und demzufolge auch genehmigten Dosierung erlassen werden durfte.
Rz. 19
Die Beklagte hat hinsichtlich der beantragten Dosierung Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4 und 5 AMG geltend gemacht. Bei deren Prüfung sind die jeweiligen Darlegungslasten zu beachten. Die Verantwortung für die Zulassungsentscheidung trägt die Behörde, sie trifft die Darlegungslast und die materielle Beweislast für das Vorliegen eines Versagungsgrundes (Urteil vom 14. Oktober 1993 – BVerwG 3 C 21.91 – BVerwGE 94, 215 ≪218≫ = Buchholz 418.32 AMG Nr. 25 S. 35). Freilich enthalten bestimmte Versagungsgründe Erleichterungen zugunsten der Behörde. Soweit als Versagungsgrund ausreicht, dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG), muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung. Dazu reicht es aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen (Urteil vom 14. Oktober 1993 a.a.O. S. 218 f. bzw. S. 35 f.). Gleiches gilt für den Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG, soweit er ausreichen lässt, dass das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht, während der Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG den tatsächlichen Nachweis eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlangt. Ein Risiko im Sinne des Arzneimittelgesetzes erfordert allerdings ebenso wenig wie der Begriff der bedenklichen Arzneimittel die sichere Erwartung schädlicher Nebenwirkungen, sondern nur den begründeten Verdacht, es könne vermehrt zu solchen Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen (Urteil vom 26. April 2007 – BVerwG 3 C 36.06 – Buchholz 418.32 AMG Nr. 46 Rn. 27).
Rz. 20
Daraus ergibt sich für die weitere Prüfung Folgendes:
Rz. 21
a) Soweit es die von der Beklagten gegen die Höhe der Dosierung angeführten Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG betrifft, wird zuerst zu untersuchen sein, auf welches wissenschaftliches Erkenntnismaterial sich die Klägerin stützen kann. Soweit sie Anwendungsbeobachtungen zu dem Arzneimittel vorgelegt hat, ist dies nicht problematisch. Anwendungsbeobachtungen zählen unter Berücksichtigung der Besonderheiten der homöopathischen Therapie zu dem anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG (Urteil vom 16. Oktober 2008 – BVerwG 3 C 23.07 – Buchholz 418.32 AMG Nr. 53 Rn. 18). Allerdings hat sich die Klägerin ergänzend auch auf die Dosierungsempfehlung der Kommission D… aus dem Jahr 1993 bezogen. Derartige Empfehlungen fallen zwar ebenfalls unter § 22 Abs. 3 AMG. Die Beklagte hat aber zutreffend geltend gemacht, dass die beantragte Dosierung, wenn auch nicht hinsichtlich der täglichen Gesamtdosis, so doch hinsichtlich des Dosierungsschemas von der alten Empfehlung abweicht. Vor der Prüfung, ob diese Empfehlung noch dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG entspricht oder durch die neue Empfehlung überholt ist, steht deshalb die Frage, ob die alte Empfehlung die beantragte Dosierung überhaupt stützen kann. Dafür muss geklärt werden, ob die Abweichung unter Berücksichtigung der Erfahrungen der Therapierichtung eine Bezugnahme auf die alte Empfehlung von vornherein ausschließt.
22 Steht fest, auf welches Erkenntnismaterial sich die Klägerin stützen kann, muss in einem zweiten Schritt geprüft werden, ob die Beklagte die Tragfähigkeit der Dosierungsbegründung erschüttert hat, weil ihre fachlichen Einwände gegen die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen und – wenn von Bedeutung (s.o.) – gegen die alte Dosierungsempfehlung durchgreifen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Beklagte die Anwendungsbeobachtungen als präparatespezifische Erkenntnisse nur mit ebenfalls spezifischen Einwänden und nicht mit anderslautenden allgemeinen Empfehlungen der Kommission D… zur Höhe der Dosierung in Zweifel ziehen kann. Das folgt unmittelbar aus den Empfehlungen selbst, die nur Bedeutung beanspruchen, soweit keine auf das konkrete Arzneimittel bezogenen wissenschaftlichen Erkenntnisse vorliegen. Ergeben solche Erkenntnisse, dass das Arzneimittel in der beantragten Dosierung wirksam und unbedenklich ist, kann ihm eine Empfehlung der Kommission D…, die allgemein zu einer niedrigeren Dosierung rät, nicht mehr entgegengehalten werden. Ferner kann die Beklagte gegen die Anwendungsbeobachtungen nicht mit Erfolg einwenden, dass solche Untersuchungen keine Aussagen über niedrigere Dosierungen zuließen. Es trifft zwar zu, dass eine Anwendungsbeobachtung nur die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der konkret praktizierten Dosierung belegen kann. Wenn dieser Nachweis aber erbracht ist, besteht bei homöopathischen Arzneimitteln, die bereits langjährig beanstandungsfrei eingesetzt werden, unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit im Nachzulassungsverfahren kein Anlass zu weitergehenden Prüfungen. Davon gehen ersichtlich auch die nach § 26 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien wie auch die Richtlinien der Kommission D… aus (so bereits Urteil vom 16. Oktober 2008 a.a.O.). Die Prüfung reduziert sich deshalb, soweit es die Anwendungsbeobachtungen betrifft, auf die konkreten Einwände der Beklagten gegen die Validität dieser Untersuchungen.
Rz. 23
Sollten diese Einwände durchgreifen, bleibt zu prüfen, inwieweit die von der Klägerin ergänzend angeführte Dosierungsempfehlung der Kommission D… aus dem Jahr 1993 die beantragte Dosierung zu stützen vermag oder ob die Beklagte mit der neuen Dosierungsempfehlung der Kommission D… und ihren darauf bezogenen fachwissenschaftlichen Erläuterungen ernstzunehmende Erkenntnisse dafür vorgelegt hat, dass mit der Verringerung der beantragten Dosierung eine Minderung der Gefahr von Erstverschlimmerungen und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik erreicht werden kann, ohne den Nutzen des Arzneimittels wesentlich zu mindern. Das betrifft in erster Linie den Versagungsgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Das Berufungsgericht ist bislang davon ausgegangen, dass die neue Dosierungsempfehlung der Kommission D… schlechthin ungeeignet sei, um eine niedrigere Dosierung zu begründen. Die dafür angeführten Gründe hat der Senat bereits im Urteil vom 19. November 2009 (a.a.O.), auf das verwiesen wird, als unzutreffend angesehen. Insbesondere enthebt der Umstand, dass die Dosierungsempfehlung selbst keine nähere Begründung enthält, nicht davon, die Berechtigung einer niedrigeren Dosierung zur Vermeidung von Erstverschlimmerungen und dem Auftreten einer Prüfsymptomatik zu untersuchen. Die Beklagte hat, nachdem die Klägerin die neue Dosierungsempfehlung der Kommission D… in Zweifel gezogen hat, im gerichtlichen Verfahren unter Vorlage von Fachliteratur darzulegen versucht, warum die neue Dosierungsempfehlung dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis und dem Selbstverständnis der Homöopathie besser entspricht als die frühere Empfehlung. Damit muss sich das Berufungsgericht auseinandersetzen, bevor es die neue Dosierungsempfehlung als unmaßgeblich ansieht.
Rz. 24
b) Die Beklagte hat im gerichtlichen Verfahren zusätzlich geltend gemacht, dass der Dosierung, soweit sie für Kinder unter einem Jahr gelten soll, neuere Erkenntnisse entgegenstünden, wonach der Wirkstoff Drosera erbgutverändernde und krebserregende Stoffe enthalte. Der Einwand ist in diesem Verfahren nicht zu prüfen; denn die Überprüfung ist thematisch beschränkt auf den Gegenstand der Auflage. Soweit es Kinder unter einem Jahr betrifft, hat die Beklagte sie mit der Auflage deshalb von einer Dosierung ausnehmen wollen, weil sie meinte, die von der Klägerin vorgelegten Anwendungsbeobachtungen gäben keine hinreichende Auskunft für eine Anwendung des Arzneimittels in dieser Altersgruppe. Der im gerichtlichen Verfahren erhobene Einwand zielt hingegen auf Risiken und Nebenwirkungen des Arzneimittels und damit auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, der unter diesem Aspekt nicht Gegenstand des Mängelverfahrens war. Außerdem ist die inhaltliche Verknüpfung mit dem Gegenstand der Auflage M.3 zu berücksichtigen. Soweit die beauflagte Dosierung Kinder unter einem Jahr ausnimmt, liegt dies in der Konsequenz der mit der Auflage M.3 für diese Altersgruppe formulierten Gegenanzeige. Die Dosierung ist – insoweit – eine bloße Folgeregelung, die nicht anders beurteilt werden kann als die Gegenanzeige selbst. Dieser Teil des Rechtsstreits ist bereits abschließend entschieden. Das Verwaltungsgericht hat die Beklagte unter Aufhebung der Auflage M.3 verpflichtet, über die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern von 3 bis 12 Monaten erneut zu entscheiden und dabei zu prüfen, ob die neuen Grenzwerte für toxische Stoffe eingehalten worden sind. Das Ergebnis dieser Prüfung muss die Beklagte in die Zulassungsentscheidung einarbeiten, und zwar einschließlich einer gegebenenfalls notwendigen Folgeänderung bei der Dosierung.
Unterschriften
Kley, Liebler, Prof. Dr. Dr. h.c. Rennert, Buchheister, Dr. Wysk
Fundstellen
DÖV 2010, 740 |
PharmaR 2010, 481 |
A&R 2010, 186 |